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公司新闻/正文

RIPK1 功能缺陷情况下 EREs 介导的细胞死亡解读纪要

1078 人阅读发布时间:2021-01-05 16:24

新闻图片1

撰文|蔡治煜

2020年12月18日晚上7:00,中国细胞生物学学会细胞死亡研究分会开展线上学术交流系列讲座九期,本期讲座通过线上平台“腾讯会议”进行,主讲人为焦会朋博士,来自德国科隆大学CECAD衰老研究所Manolis Pasparakis实验室,本期讲座由莫玮教授和孙丽明研究员主持,特邀林娟教授和张端午教授作为点评嘉宾,共同探讨在 RIPK1 功能缺陷(RIPK1ΔRHIM)的情况下,由内源性逆转录元件(Endogenous Retroelements, EREs)介导的细胞死亡。

 
一直以来,各个死亡蛋白在发育和组织稳态维持中是否发挥一定的功能,这是大家很感兴趣的事情,同时对于更深刻的理解死亡和发育,死亡与组织稳态维持之间的关系至关重要,如 Caspase 8Fadd, Cflar等基因敲除导致的胚胎致死,让我们更清楚的看到在发育过程中,不同死亡方式之间的博弈与平衡,帮助细胞、机体更好生存和发育。RIPK1一直以来都被认为是一个死亡促进蛋白,按这个思路理解,它的敲除应该像RIPK3一样,并不显著影响发育和稳态维持,并且会让细胞和机体对于死亡诱导的耐受性更强,但是事实并不是这样的!2014年,Douglas Green课题组发现RIPK1缺陷的胚胎会导致围产期致死,与RIPK3和CASPASE8导致的程序性细胞坏死与凋亡都有关,而上游则有 TNF受体 和 IFN受体 涉及在内,至于真正引发死亡的上游并未清晰指出。本期主讲人所在的Manolis课题组自2014年发表了第一篇关于RIPK1缺陷的文章,该文章提出了在RIPK1缺失导致在肠道上皮和皮肤上皮组织中介导ZBP1依赖的细胞程序性死亡,一定程度地阐述了RIPK1对于哪一条死亡通路发挥了抑制作用。在该实验室2016年发表的工作验证了RIPK1抑制ZBP1介导的死亡是通过RIPK1含有的RHIM结构域去发挥抑制功能,该研究的第一作者正是这期webinar的嘉宾、于近期回国在厦门大学医学院任教的林娟老师。

 
之前的研究表明,ZBP1缺失可以恢复由RIPK1缺陷导致的肠道和皮肤上皮的表型,而ZBP1究竟是如何被激活的,ZBP1是否作为一个核酸sensor被核酸点燃引线引爆ZBP1-triggered necroptosis这颗“炸弹”一直以来都是大家很好奇的事情。而本期主讲人所阐述的是zbp1如何被激活的?它的上游信号又来自于哪里?

 
首先,作者通过RIPK1和FADD肠道上皮特异性敲除的老鼠模型证明了ZBP1介导的细胞死亡,不仅依赖于RHIM结构域(ZBP1是已知的四个含有RHIM结构域的蛋白之一,其余蛋白为:RIPK3, RIPK1 和 TRIF),还依赖于N端的Z构象核酸结合结构域(以下简称为Zα)。这表明ZBP1依赖的死亡可能与z构象的核酸的识别有关。在细胞水平,作者发现即使是ZBP1敲除的MEF细胞中,在IFN-γ和emricasan(一种caspase抑制剂)共同刺激下仍然存在一定数量的细胞死亡,这种死亡可以被TNF中和抗体所抑制,这提示了在IFN-γ刺激情况下自分泌或旁分泌产生的TNF,同样也能在caspase被抑制的情况下介导细胞死亡。这表明了RIPK1-FADD-CASPASE 8在内源和TNF-介导的细胞死亡都发挥了抑制作用;该复合体对ZBP1依赖的程序性坏死的抑制作用,在19年被韩家淮实验室在L929细胞系中首先报道。但是,ZBP1的上游信号又是什么?作者发现,与莫玮实验室的结果一致,与ZBP1结合的核酸是dsRNA(双链RNA),而且这些dsRNA大多数来自于基因组内存在的内源性逆转录元件(endogenous retroelements,EREs)。进一步的研究,作者在细胞上证明了ZBP1在核内而非细胞质内更强的激活,这个发现与上一期张霆讲述流感病毒产生z-RNA在核内激活ZBP1-RIP3-MLKL轴是一致的。通过四个课题组的共同努力,揭示了坏死样凋亡内源的死亡信号的存在。这个内在死亡信号的管控和利用,给很多科学问题的思考提供了一条很重要的新思路!最后,会朋提示大家,在肠道上皮中,ZBP1还可以介导RIPK1 激酶依赖的坏死样凋亡途径,具体机制正在探索之中。

 
本次研讨会中,参会人员对于重要的科学问题进行了深入热烈的讨论,主要集中在RIPK1-FADD-Caspase 8复合体对于ZBP1介导的程序性坏死的负向调控的切割底物问题;负调控的时空转换问题以及生理和RIPK1缺失情况下,内源性死亡信号产生问题等。近一个小时的讨论对话,氛围活跃,干货满满,圆满结束。

 
若您关注更多相关靶点的研究工具,请浏览:

 

货号

产品名称

应用

反应性

4790T

Caspase-8 (D35G2) Rabbit mAb

W

H M R

4790S

Caspase-8 (D35G2) Rabbit mAb

W

H M R

4927T

Caspase-8 Antibody (Mouse Specific)

W

M

4927S

Caspase-8 Antibody (Mouse Specific)

W

M

8592T

Cleaved Caspase-8 (Asp387) (D5B2) XP® Rabbit mAb (Mouse Specific)

W IP IF-IC F

M

8592S

Cleaved Caspase-8 (Asp387) (D5B2) XP® Rabbit mAb (Mouse Specific)

W IP IF-IC F

M

9429T

Cleaved Caspase-8 (Asp387) Antibody (Mouse Specific)

W

M

9429S

Cleaved Caspase-8 (Asp387) Antibody (Mouse Specific)

W

M

9496T

Cleaved Caspase-8 (Asp391) (18C8) Rabbit mAb

W

H

9496S

Cleaved Caspase-8 (Asp391) (18C8) Rabbit mAb

W

H

9496L

Cleaved Caspase-8 (Asp391) (18C8) Rabbit mAb

W

H

9746T

Caspase-8 (1C12) Mouse mAb

W IP

H

9746S

Caspase-8 (1C12) Mouse mAb

W IP

H

9746L

Caspase-8 (1C12) Mouse mAb

W IP

H

9748T

Cleaved Caspase-8 (Asp384) (11G10) Mouse mAb

W

H

9748S

Cleaved Caspase-8 (Asp384) (11G10) Mouse mAb

W

H

14071S

Cleaved Caspase-8 (Asp387) (D5B2) XP® Rabbit mAb (Mouse Specific) (PE Conjugate)

F

M

2781S

Phospho-FADD (Ser194) Antibody (Human Specific)

W

H

2782T

FADD Antibody (Human Specific)

W

H

2782S

FADD Antibody (Human Specific)

W

H

14993S

MLKL (D2I6N) Rabbit mAb

W

H

24653S

PhosphoPlus® MLKL (Ser345) Antibody Duet

/

/

37333S

Phospho-MLKL (Ser345) (D6E3G) Rabbit mAb

W IF-IC

M

37705S

MLKL (D6W1K) Rabbit mAb (Mouse Specific)

W IP

M

74921S

PhosphoPlus® MLKL (Ser358) Antibody Duet

/

/

91689S

Phospho-MLKL (Ser358) (D6H3V) Rabbit mAb

W

H

3061S

Phospho-PDK1 (Ser241) Antibody

W IP

H M R

3061L

Phospho-PDK1 (Ser241) Antibody

W IP

H M R

3062T

PDK1 Antibody

W

H M R Mk

3062S

PDK1 Antibody

W

H M R Mk

3438T

Phospho-PDK1 (Ser241) (C49H2) Rabbit mAb

W IP

H M R

3438S

Phospho-PDK1 (Ser241) (C49H2) Rabbit mAb

W IP

H M R

5662S

PDK1 (D37A7) Rabbit mAb

W

H M R Hm Mk

9634S

Phospho-(Ser/Thr) PDK1 Docking Motif (18A2) Mouse mAb

W IP

All

10821S

PTMScan® Phospho-PDK1 Docking Motif [(F/Y)p(S/T)(F/Y)] Kit

/

/

13037S

PDK1 (D4Q4D) Rabbit mAb

W

H Mk

30590T

PTEN and PDK1 Antibody Sampler Kit II

/

/

3556S

Phospho-RSK2 (Ser227) (D53A11) Rabbit mAb

W

H M R Mk

5528T

RSK2 (D21B2) XP® Rabbit mAb

W IHC-P IF-IC F

H M R Mk B Pg

5528S

RSK2 (D21B2) XP® Rabbit mAb

W IHC-P IF-IC F

H M R Mk B Pg

8408S

RSK1 (D6D5) Rabbit mAb

W IP

H M R Mk B Pg

9333S

RSK1 Antibody

W

H M R Mk

9343S

RSK3 Antibody

W

H

9347S

RSK1/RSK2/RSK3 Antibody

W

H M R Mk

9348S

Phospho-RSK3 (Thr356/Ser360) Antibody

W IP

H M R Mk

9355T

RSK1/RSK2/RSK3 (32D7) Rabbit mAb

W IP IF-IC

H M R Mk GP

9355S

RSK1/RSK2/RSK3 (32D7) Rabbit mAb

W IP IF-IC

H M R Mk GP

14813S

RSK1/RSK2/RSK3 (D7A2H) Rabbit mAb

W

H M R Hm Mk B Dg Pg

7965C

PathScan® Phospho-RSK1 (Ser380) Sandwich ELISA Kit

ELISA

H

7966C

PathScan® Total RSK1 Sandwich ELISA Kit

ELISA

H

3493T

RIP (D94C12) XP® Rabbit mAb

W IP IF-IC F

H M R Hm Mk

3493S

RIP (D94C12) XP® Rabbit mAb

W IP IF-IC F

H M R Hm Mk

4142S

RIP2 (D10B11) Rabbit mAb

W

H M R Mk

4926S

RIP Antibody

W

H Mk

12636S

RIP4 Antibody

W IP

H

13526S

RIP3 (E1Z1D) Rabbit mAb

W IP

H

14577S

RIP (D94C12) XP® Rabbit mAb (PE Conjugate)

F

H M R Hm Mk

15828S

RIP3 (D8J3L) Rabbit mAb

W IP

M R

31122S

Phospho-RIP (Ser166) Antibody (Rodent Specific)

W

M

36786S

PhosphoPlus® RIP (Ser166) Antibody Duet

/

/

38662S

Phospho-RIP (Ser321) (E9K2A) Rabbit mAb

W IF-IC F

M

44590S

Phospho-RIP (Ser166) (D8I3A) Rabbit mAb

W IF-IC

H

45726S

RIP (D94C12) XP® Rabbit mAb (Biotinylated)

W

H M R Hm Mk

47477S

Phospho-RIP3 (Thr231/Ser232) (E7S1R) Rabbit mAb (Alexa Fluor® 488 Conjugate)

IF-IC

M

47783S

RIP (D94C12) XP® Rabbit mAb (Alexa Fluor® 488 Conjugate)

F

H M R Hm Mk

48006S

RIP3 (D4G2A) Rabbit mAb (PE Conjugate)

F

M

53286S

Phospho-RIP (Ser166) (E7G6O) Rabbit mAb

W IP

M R

54105S

PhosphoPlus® RIP3 (Ser227) Antibody Duet

/

/

57220S

Phospho-RIP3 (Thr231/Ser232) Antibody (Mouse Specific)

W

M

65746S

Phospho-RIP (Ser166) (D1L3S) Rabbit mAb

W

H

66241S

Cleaved RIP (Asp324) (D5P6D) Rabbit mAb (Biotinylated)

W

H

73271T

RIP (E8S7U) XP® Rabbit mAb

W IP IHC-P IF-IC

H

73271S

RIP (E8S7U) XP® Rabbit mAb

W IP IHC-P IF-IC

H

77565S

Cleaved RIP (Asp324) (D5P6D) Rabbit mAb

W

H

81010S

PhosphoPlus® RIP3 (Thr231/Ser232) Antibody Duet

/

/

83613S

Phospho-RIP (Ser321) Antibody (Mouse Specific)

W

M

86671S

RIP3 (E1V1D) Rabbit mAb

W IP

H

91702S

Phospho-RIP3 (Thr231/Ser232) (E7S1R) Rabbit mAb

W IF-IC

M

93654S

Phospho-RIP3 (Ser227) (D6W2T) Rabbit mAb

W IF-IC

H

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