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PathScan(R) RTK Signaling Antibody Array Kit (Chemiluminescent Readout)
品牌：Cell Signaling Technology
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解读基因组不稳定性和突变丨CUT&RUN促销进行中…
2679 人阅读发布时间：2020-07-29 13:08
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并非所有肿瘤细胞都是一样的，它们会在突变累积所致的选择性压力下进化。肿瘤细胞必须与附近的细胞竞争以获取营养和其他资源，避免免疫细胞攻击，并抑制凋亡。
肿瘤细胞的异常增殖增加了基因组改变和突变的趋势，导致多个调节细胞分裂和肿瘤抑制的基因受损。这被称为基因组不稳定性。肿瘤细胞容易出现基因不稳定性。一些促细胞存活的基因一旦发生突变，就可能导致这些突变在未来的细胞中传播。
此肿瘤标志性事件的改变主要有两大原因：基因组突变和表观遗传学。前者发生了DNA序列的变化，而后者则是在DNA序列不发生改变的情况下，基因功能发生改变。
01 基因组突变
突变是生物体 DNA 序列的改变。组成DNA的核苷酸可以添加、替换或删除，并且 DNA 链内可能会出现单链或双链断裂。完整的 DNA 片段也可以互换位置，在无意间复制或删除。这些突变大多与癌症无关。它们可能是自发的，也可能是由化学物质和辐射等环境污染所致。尽管这种突变发生的概率很高，但我们的 DNA 能保持相对无误。我们的基因组监测和维护系统，有丝分裂检查点和 DNA 修复机制一直在努力减轻那些试图改变我们遗传密码的日常因素。如果这些系统中的任何一个发生缺陷就会增加 DNA 对突变的易感性，从而导致基因组不稳定和恶性肿瘤的风险增加。
其中一个机制是 G2/M DNA 损伤检查点，它可以阻止细胞因基因组 DNA 损伤而进入有丝分裂（M期），从而促进基因组监测和DNA修复。其中涉及几种关键蛋白质：
G2/M DNA 损伤检查点
• DNA 依赖性蛋白激酶（DNA-PK）是由 Ku 蛋白的异二聚体（Ku70 / Ku80）和催化亚基 DNA-PKcs 组成的丝氨酸/苏氨酸激酶复合体，它被部署到双链 DNA 断裂位点，并立刻通过非同源末端连接启动修复。
• BRCA1 和 BRCA2 是在乳房和其他组织中发现的两种抑癌基因，可响应 DNA 损伤来促进DNA修复、染色体稳定性和转录调节。研究表明，为了响应 DNA 损伤，BRCA1 被过度磷酸化并转移到复制叉内的特定位点。研究还表明 BRCA1 可以调节几个基因的表达水平，这些基因是响应DNA损伤而激活的。此外，S期和G2/ M期有丝分裂检查点需要BRCA1。BRCA2的作用与BRCA1略有不同，在维持染色体稳定性和有丝分裂重组中起着主要作用。研究表明 BRCA1和BRCA2均可通过同源重组修复双链DNA断裂。
• Chk1 和 Chk2 是关键的信号转导分子，也是基因完整性的检查点、损伤探测和抑癌基因所组成的复杂网络的一部分。
• p53 因其在维持基因组稳定性中的作用而被誉为“基因组守护者”。p53通过阻止增殖并诱导细胞凋亡/衰老，在识别和减轻致癌应激的通路中起着核心作用，它试图减轻积累的、可能导致恶性肿瘤的DNA损伤。（有意思的是，大象有逾20个p53基因拷贝来保护其不受突变的影响。）
Toolbox
| 货号# |
名称 |
包含的靶点 |
| 9653 |
Double Strand Breaks (DSB) Repair Antibody Sampler Kit |
p-ATM, ATM, p-BRCA1, DNA-PKcs, Ku80, Mre11, p-p95/NBS1, Rad50, XLF |
| 99891 |
Homologous Recombination (HR) DNA Repair Antibody Sampler Kit |
p-ATM, ATM, Rad51, BRCA1, BRCA2, Rad54, p-p95/NBS1, p95/NBS1, CtIP |
| 76696 |
Non-Homologous End Joining (NHEJ) DNA Repair Antibody Sampler Kit |
p-DNA-PKcs, DNA-PKcs, Ku70, Ku80, DNA Ligase IV, XLF, Artemis |
| 8344 |
MRN Complex Antibody Sampler Kit |
p-Mre11, Mre11, Rad50, p-p95/NBS1, p95/NBS1 |
02 表观遗传改变
除了由于DNA突变引起的基因组不稳定之外，异常的表观遗传修饰也可以显著改变功能蛋白水平并影响基因组完整性。
在基因组不稳定性中起重要作用的两个表观遗传机制是 DNA 甲基化和组蛋白修饰。基因内调节区域的甲基化过高和/或甲基化过低可模拟 DNA 突变并促进肿瘤进展。另外，通过对组蛋白的表观遗传修饰而对染色质结构进行重塑会导致染色体重排，从而导致染色体不稳定性。总之，这些表观遗传变化也会影响细胞周期进展和检查点调节，从而进一步导致基因组不稳定和肿瘤进展。
DNA甲基化可以促使异染色质形成和基因沉默，而组蛋白乙酰化通常则认为可松弛染色质结构，进而促进基因转录。组蛋白甲基化的功能则更为多样，既有转录激活（H3K4, K36,K79）,也有抑制（H3K9,K27,H4K20）,此外，赖氨酸有三种不同的甲基化状态（单甲基化、二甲基化和三甲基化）。为形成上述甲基化状态，细胞利用相应的酶在组蛋白的特定赖氨酸中添加（赖氨酸甲基转移酶 - KMTs）和去除（赖氨酸去甲基化酶 - KDMs）不同程度的甲基化。
点击此处查看组蛋白不同位点的修饰（如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、类泛素化、生物素酰化）、修饰酶和对应功能总结表格。
参考文献：
1. Hanahan D, Weinberg RA (January 2000). “The Hallmarks of Cancer”. Cell. 100 (1): 57–70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9
2. Hanahan D, Weinberg RA (March 2011). “Hallmarks of Cancer: the next generation”. Cell. 144 (5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.
3. Rogakou, E.P. et al. (1998) J Biol Chem 273, 5858-68.
4. Burma, S. et al. (2001) J Biol Chem 276, 42462-7.
5. Rogakou, E.P. et al. (1999) J Cell Biol 146, 905-16.
-END-
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