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CST专题介绍,助推细胞程序性死亡研究!(二)
人阅读 发布时间:2018-12-06 19:06
4. 细胞焦亡
CST炎性小体(含细胞焦亡)研究相关产品:
若要了解更多焦亡相关蛋白,请点击互动式通路图,查询更多信号蛋白的研究背景和相关产品。
焦亡研究前沿及技术指导:
Webinar:细胞焦亡信号通路关键蛋白和研究动态
逐一突破:炎症 & 焦亡关键靶点 IL-1β,必须知道的5点!!!hot
图示:炎性小体的信号通路
细胞焦亡,一种炎性细胞程序性死亡过程,最初是在细胞感染过程中得以发现,后来被发现作为炎症小体(包含Caspase-1)及其他Caspase的下游,广泛参与多种疾病炎性过程中的细胞死亡过程。
当细胞受到外界微生物(如细菌)感染时,模式识别受体(pattern-recognition receptors, PRRs)可识别病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)或机体细胞释放的危险相关分子模式(danger-associated molecular pattern,DAMP),从而快速启动天然免疫反应以抵御病原微生物入侵。模式识别受体一般表达于巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞、上皮细胞以及适应性免疫系统中的一些细胞。
模式识别受体依据亚细胞定位可分为两大类:(1)细胞膜上的Toll样受体(Toll-likereceptors,TLR)和C型凝集素受体(C-type lectin receptors);(2)细胞质内的RIG-Ⅰ样受体(RIG-Ⅰ-like receptors)、AIM2样受体(AIM2 like receptors)及NOD样受体(NOD-like receptors)。研究表明,位于细胞质内的一些NOD样受体/AIM2样受体在细胞内能够直接或者通过接头蛋白ASC(apoptosis-associated speck-like proteincontain a CARD)募集半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶酶原(pro-Caspase-1),从而形成多蛋白复合体,即炎症小体(inflammasome),在机体天然免疫应答中起重要作用。识别不同病原体的PRRs组装为不同的炎症小体,目前研究报道最多的是NLRP3、NLRC4、NLRP1和AIM2炎症小体,NLRP2、NLRP6、NLRP7、NLRP12及IFI16等炎症小体也有报道。
经典的炎症小体活化过程是“双重信号”模型。初级信号为启动信号,细胞膜上的TLR识别胞外的危险相关分子模式或病原体相关分子模式,例如TLR4识别细菌脂多糖(LPS),激活NF-κB信号通路,诱导多种NOD样受体(例如NLRP3)蛋白以及pro-IL-1β/pro-IL-18的表达;次级信号为活化信号,细胞内的NOD样受体在迅速识别危险相关分子模式或病原体相关分子模式(例如线粒体DNA)后,与接头蛋白ASC组装,从而招募pro-Caspase-1。当pro-Caspase-1的局部浓度升高时,发生自体剪切,生成的片段p20和p10组成四聚体结构的具有生物活性的Caspase-1(即活化的Caspase-1)。炎症小体通过调控Caspase-1活化实现其功能:(1)Caspase-1剪切细胞因子pro-IL-1β和pro-IL-18使其成熟并释放到胞外介导炎症的级联反应,启动宿主免疫反应;(2)Caspase-1还可通过GasderminD(GSDMD)介导细胞焦亡(pyroptosis),表现为细胞膜崩解,胞质内毒素分子释放,从而趋化炎症细胞并促进其释放细胞因子,这一过程是经典的细胞焦亡激活过程。通过对细胞焦亡的研究的不断深入,一些新的分子机制被发现,比如一些新的Caspase(如Caspase-4、 Caspase-5、Caspase-11)可以被病原体结构分子(如LPS)直接激活,并通过GSDMD介导细胞焦亡,这一过程被称为非经典的细胞焦亡激活过程。
当细胞受到外界微生物(如细菌)感染时,模式识别受体(pattern-recognition receptors, PRRs)可识别病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)或机体细胞释放的危险相关分子模式(danger-associated molecular pattern,DAMP),从而快速启动天然免疫反应以抵御病原微生物入侵。模式识别受体一般表达于巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞、上皮细胞以及适应性免疫系统中的一些细胞。
模式识别受体依据亚细胞定位可分为两大类:(1)细胞膜上的Toll样受体(Toll-likereceptors,TLR)和C型凝集素受体(C-type lectin receptors);(2)细胞质内的RIG-Ⅰ样受体(RIG-Ⅰ-like receptors)、AIM2样受体(AIM2 like receptors)及NOD样受体(NOD-like receptors)。研究表明,位于细胞质内的一些NOD样受体/AIM2样受体在细胞内能够直接或者通过接头蛋白ASC(apoptosis-associated speck-like proteincontain a CARD)募集半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶酶原(pro-Caspase-1),从而形成多蛋白复合体,即炎症小体(inflammasome),在机体天然免疫应答中起重要作用。识别不同病原体的PRRs组装为不同的炎症小体,目前研究报道最多的是NLRP3、NLRC4、NLRP1和AIM2炎症小体,NLRP2、NLRP6、NLRP7、NLRP12及IFI16等炎症小体也有报道。
经典的炎症小体活化过程是“双重信号”模型。初级信号为启动信号,细胞膜上的TLR识别胞外的危险相关分子模式或病原体相关分子模式,例如TLR4识别细菌脂多糖(LPS),激活NF-κB信号通路,诱导多种NOD样受体(例如NLRP3)蛋白以及pro-IL-1β/pro-IL-18的表达;次级信号为活化信号,细胞内的NOD样受体在迅速识别危险相关分子模式或病原体相关分子模式(例如线粒体DNA)后,与接头蛋白ASC组装,从而招募pro-Caspase-1。当pro-Caspase-1的局部浓度升高时,发生自体剪切,生成的片段p20和p10组成四聚体结构的具有生物活性的Caspase-1(即活化的Caspase-1)。炎症小体通过调控Caspase-1活化实现其功能:(1)Caspase-1剪切细胞因子pro-IL-1β和pro-IL-18使其成熟并释放到胞外介导炎症的级联反应,启动宿主免疫反应;(2)Caspase-1还可通过GasderminD(GSDMD)介导细胞焦亡(pyroptosis),表现为细胞膜崩解,胞质内毒素分子释放,从而趋化炎症细胞并促进其释放细胞因子,这一过程是经典的细胞焦亡激活过程。通过对细胞焦亡的研究的不断深入,一些新的分子机制被发现,比如一些新的Caspase(如Caspase-4、 Caspase-5、Caspase-11)可以被病原体结构分子(如LPS)直接激活,并通过GSDMD介导细胞焦亡,这一过程被称为非经典的细胞焦亡激活过程。
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